La serie trata principalmente sobre un chico llamado Malcolm y su familia disfuncional. Está ambientada en un barrio suburbano de los Estados Unidos en un área ficcional de "tres condados" (también está implícito en un episodio, pero no confirmado, que la familia podría vivir en Idaho).
El show es protagonizado por Frankie Muniz como Malcolm, el tercero de cuatro (después cinco) hermanos, sus hermanos Dewey (Erik Per Sullivan) y Reese (Justin Berfield) y sus padres, Lois (Jane Kaczmarek) y Hal (Bryan Cranston). El hermano mayor, Francis (Christopher Masterson), fue enviado a la escuela militarizada, dejando a Malcolm como el hermano de al medio en casa. En la cuarta temporada, el personaje de Jamie (James y Lukas Rodríguez) fue añadido al show como el quinto hijo.
El show se centra en Malcolm lidiando con las dificultades de ser un adolescente y aguantar las excentricidades de su vida y de su familia. La historia inicia cuando se descubre que Malcolm, quien al igual que sus hermanos es calificado como un chico con tendencia al desorden y la mala conducta, es un chico genio con un IQ radicalmente sobre la media, por lo que es reasignado a la clase de superdotados, un salón lleno de chicos nerds acostumbrados a ser abusados por los otros alumnos y consentidos por los profesores. En las siguientes temporadas gradualmente se explora a otros miembros de la familia y sus amigos en mayor profundidad, incluyendo a otros personajes como Craig Feldspar, el compañero de trabajo de Lois y el amigo de Malcolm, Stevie Kenarban o su padre, Abe.
Algunos rasgos distintivos de la serie en comparación a otras de su tiempo son que Malcolm rompe la "cuarta pared" al hablar directamente con el espectador y que todas las escenas fueron filmadas al estilo cinematográfico (una sola cámara), sin utilizar risas de fondo ni una audiencia real en un estudio de grabación. Emulando el estilo de los dramas de larga duración, este show de media hora fue grabado en cinta en vez de en video. Otro aspecto distintivo del show es que la apertura de cada episodio no se relaciona con su historia principal, exceptuando los episodios divididos en dos partes, donde cada segundo episodio abría con una recapitulación de la primera parte. El apellido de la familia nunca se ha mencionado directamente en la serie. El libreto de Linwood Boomer del episodio piloto incluía el apellido Wilkerson, pero fue posteriormente eliminado ya que Boomer no quería poner "ningún sello étnico específico en los personajes".
